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區(qū)別于傳統(tǒng)的等材制造和去材制造技術(shù)，增材制造是采用材料逐漸累加的方法制造實體零件的技術(shù)，是一種以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，通過軟件與數(shù)控系統(tǒng)將專用的金屬材料、非金屬材料以及醫(yī)用生物材料，按照擠壓、燒結(jié)、熔融、光固化、噴射等方式逐層堆積，制造出實體物品的制造技術(shù)。與傳統(tǒng)加工技術(shù)相比，增材制造技術(shù)優(yōu)勢明顯，其生產(chǎn)不需要模具，可按需要一次成型，設(shè)計交付周期短，能夠完成傳統(tǒng)技術(shù)難以或無法實現(xiàn)的復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)、曲折內(nèi)部通道和內(nèi)部支撐結(jié)構(gòu)等制造。

增材制造技術(shù)對于醫(yī)療器械，尤其是定制式醫(yī)療器械的發(fā)展有著重要的推動作用，但與標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品相比，定制式醫(yī)療器械因其設(shè)計各異、數(shù)量少、發(fā)展歷程短，致使其安全有效性評價體系尚未完善。有鑒于此，美國FDA發(fā)布了增材制造醫(yī)療器械技術(shù)考量指南，旨在指導(dǎo)相關(guān)生產(chǎn)研發(fā)和注冊人員，以提高定制式產(chǎn)品上市的效率和質(zhì)量[1]。現(xiàn)就該指南相關(guān)要點進行簡要介紹，并提出幾點思考，希望能為相關(guān)人士提供借鑒。

1.美國FDA指南簡介

對于增材制造醫(yī)療器械需要考量的技術(shù)要素，該指南按分別從不同的環(huán)節(jié)進行了闡述。

1.1數(shù)據(jù)輸入

增材制造醫(yī)療器械的臨床設(shè)計輸入一般由臨床醫(yī)生和工程人員共同完成，主要包括測量、臨床評估、患者影像等。數(shù)據(jù)輸入相關(guān)的參數(shù)，如影像特征、分辨率、圖像處理算法、拍攝部位的結(jié)構(gòu)特征、解剖標(biāo)記物的清晰度等，都應(yīng)明確，其中的可調(diào)節(jié)參數(shù)和參數(shù)范圍等，也應(yīng)一并明確。增材制造的醫(yī)療器械，從數(shù)據(jù)獲取、設(shè)計到生產(chǎn)制造，涉及不同的軟件，考慮到每個軟件都有自己的數(shù)據(jù)格式和參數(shù)，所以軟件之間的數(shù)據(jù)接收和轉(zhuǎn)換的效率和質(zhì)量會影響最終器械的性能。對于文件的轉(zhuǎn)換和兼容，F(xiàn)DA建議采用ISO/ASTM 52915中推薦的AMF格式，并建議進行過程確認(rèn)。對于軟件的任何變更，應(yīng)有紀(jì)錄，且該變更應(yīng)經(jīng)過驗證。

1.2打印設(shè)計

數(shù)字設(shè)計完成后，打印設(shè)計也是一個非常重要的過程。器械或組件在打印空間的位置、打印方向和行駛路徑對產(chǎn)品質(zhì)量，如產(chǎn)品性能、表面光潔度、后處理的難易程度等都有很大影響。比較常見的，譬如空間效應(yīng)，在空間邊緣的打印效果一般不如在中央的理想。構(gòu)建路徑的間距、方向和速率會影響原材料的熔融和再熔融過程，從而影響終產(chǎn)品性能。層厚和打印支撐物的位置、類型和數(shù)量也會影響終產(chǎn)品或組件空間結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性和機械性能。對于上述影響因素，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)詳細(xì)分析并驗證，評估不同參數(shù)對于產(chǎn)品性能的影響。

1.3原材料

增材制造過程中，原材料的物理和化學(xué)性質(zhì)對于產(chǎn)品的性能有著重要的影響，應(yīng)明確每個初始材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的信息，如通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、CAS號、COAs等。原材料的參數(shù)和檢測方法可依據(jù)增材制造技術(shù)類型而定，常見的有固體材料（粒徑、分布、允差等）、液體材料（黏度系數(shù)、pH、離子強度、貯存期等）、多聚物或單體混合物（組成、純度、含水量、分子式、分子量分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔點、結(jié)晶度等）、金屬或合金材料（化學(xué)成分、純度等）等。對于可回收使用的原材料，考慮到環(huán)境影響因素如溫度、氧氣、濕度、紫外線等，可能會導(dǎo)致原材料發(fā)生性質(zhì)改變，因此，對于該回收過程，應(yīng)有詳盡的表述，包括重復(fù)使用原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、次數(shù)、對其進行檢測的方法和檢測頻率、回收材料的后處理方法和質(zhì)量控制措施等。

1.4生產(chǎn)過程

打印空間的環(huán)境會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，如溫度、濕度、空氣成分、潔凈度等，所以應(yīng)有明確的環(huán)境要求，并確保環(huán)境可控。對于同一個設(shè)備，打印不同的器械或組件，參數(shù)和設(shè)置也不盡相同，因此，對于打印參數(shù)，如能量傳送系統(tǒng)的瞬時功率、打印速度、打印路徑、總能量密度、噴嘴直徑等，都應(yīng)明確并記錄。

在工藝結(jié)果上，如輸出參數(shù)不能通過后期檢查和測試進行驗證的情況下，工藝驗證是確保一個構(gòu)建周期、不同構(gòu)建周期、不同打印設(shè)備制造的所有器械和組件質(zhì)量均一的有效手段。工藝驗證過程中，需要對不同的參數(shù)進行確認(rèn)，如束焦點溫度、熔融池尺寸、工作環(huán)境（溫度、壓力、濕度等）、系統(tǒng)能量傳輸方式。若制造工藝發(fā)生了變化，如軟件升級、原材料變化（如供應(yīng)商、技術(shù)指標(biāo)、循環(huán)率、后期處理等）、打印空間或方向調(diào)整、設(shè)備空間位置的變化、工藝參數(shù)設(shè)置的改變等，應(yīng)進行再確認(rèn)。

成品制造完成后的驗收活動也是工藝控制的重要組成，是工藝驗證過程的重要補充，常用的無損檢測技術(shù)包括超聲、CT/micro-CT、X射線、共聚焦顯微鏡、高光譜成像等。對于后處理過程，如清理打印剩余材料、退火消除應(yīng)力、終加工等，應(yīng)明確所有的后處理步驟，并驗證每個后處理步驟對使用材料和終產(chǎn)品的影響。

1.5檢測和測量

非增材制造產(chǎn)品需要考量的性能和表征測試，增材制造產(chǎn)品均應(yīng)考慮。器械的描述，包括使用的增材制造技術(shù)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、規(guī)格、允差、后處理工藝等，尤其是增材制造相關(guān)部分，均應(yīng)予以明確。機械測試應(yīng)包括與材料性能相關(guān)的測試，如模量、屈服強度、極限強度、蠕變、黏彈性、疲勞和磨損等，樣品的選擇應(yīng)具有代表性。

產(chǎn)品應(yīng)按照ISO10993進行生物學(xué)評價，若使用了添加劑，如特定添加劑、催化劑、黏合劑、固化劑、未固化的單體、塑化劑等，需追加評價。對于在生產(chǎn)過程中可能會產(chǎn)生非預(yù)期化學(xué)變化的高分子材料，應(yīng)進行生物學(xué)評價，以明確上述變化不會帶來額外風(fēng)險。如果增材制造工藝產(chǎn)生非均勻性、微觀結(jié)構(gòu)的空隙、欠壓密或其他微觀結(jié)構(gòu)問題，需要進行額外的機械測試。若使用了可降解材料，應(yīng)進行體外降解實驗。建議使用終產(chǎn)品進行清潔工藝和滅菌工藝的驗證，確保殘留物質(zhì)在可接受范圍內(nèi)。

2.幾點思考

由于定制式醫(yī)療器械生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品數(shù)量少，很難像標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的產(chǎn)品那樣進行嚴(yán)格的驗證和評價，給產(chǎn)品的上市前注冊帶來了新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]規(guī)定了醫(yī)療器械注冊要求，但對于為特定患者設(shè)計、制造以滿足患者的特殊需求或醫(yī)生特殊操作的定制式醫(yī)療器械，該辦法并沒有明確要求；現(xiàn)有的作為醫(yī)療器械注冊支撐的技術(shù)審評規(guī)范，也都基本指向了標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)?；可a(chǎn)的醫(yī)療器械[3-5]。所以，對于定制式醫(yī)療器械而言，其監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)規(guī)范尚待進一步建立和完善。從注冊審評角度考慮，以下幾點可能需要特別關(guān)注：

第一，定制式產(chǎn)品設(shè)計是由臨床醫(yī)生和生產(chǎn)工程師合作完成的，臨床醫(yī)生提出產(chǎn)品設(shè)計需求，生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)設(shè)計需求和產(chǎn)品特性完成產(chǎn)品設(shè)計，是一個需要雙方密切配合的過程，這就要求臨床機構(gòu)中參與產(chǎn)品設(shè)計的醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)具有良好的資質(zhì)，不僅能提供準(zhǔn)確的設(shè)計需求，同時還能判定最終器械能否滿足臨床需求。生產(chǎn)企業(yè)中參與產(chǎn)品設(shè)計的工程師，也應(yīng)具備良好的資質(zhì)和工作經(jīng)驗，如產(chǎn)品功能實現(xiàn)的能力和臨床認(rèn)知的能力等，同時在生產(chǎn)方面也應(yīng)接受過專業(yè)培訓(xùn)，具有標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品生產(chǎn)的經(jīng)驗。所有參與醫(yī)工交互的工作人員，都應(yīng)經(jīng)過與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)，具有相關(guān)理論知識和實際操作能力。

第二，一般而言，產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的質(zhì)量體系，定制式產(chǎn)品與目前規(guī)?；a(chǎn)的產(chǎn)品相比具有特殊性，但同時也存在共性，因此，可依據(jù)同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品性能的歷史數(shù)據(jù)和性能要求，驗證定制平臺的可靠性和模型的準(zhǔn)確性，盡可能減小產(chǎn)品使用風(fēng)險。增材制造工藝復(fù)雜，存在諸多可變因素，如醫(yī)工交互、原材料、設(shè)計軟件、增材制造設(shè)備、監(jiān)測檢驗等，因此，在標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品評價的基礎(chǔ)上，可考慮增加生產(chǎn)質(zhì)量體系和過程控制相關(guān)因素的要求，如設(shè)計控制、原材料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制、可追溯等。另外，產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品的質(zhì)量體系，定制式產(chǎn)品與目前規(guī)模化生產(chǎn)的產(chǎn)品相比是具有特殊性，但同時也存在共性，因此可依據(jù)同類標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品性能的歷史數(shù)據(jù)和性能要求，驗證定制平臺的可靠性和模型的準(zhǔn)確性，盡可能減小產(chǎn)品使用風(fēng)險。

第三，對于臨床評價，設(shè)計定型的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械可通過大樣本量的臨床實驗來實現(xiàn)，而定制式醫(yī)療器械因其產(chǎn)品各異且用量小，若通過臨床實驗的方式實現(xiàn)臨床評價可能會受到樣本量的制約，從而影響臨床實驗方案的設(shè)計，使得臨床結(jié)果具有不確定性。由于產(chǎn)品的各異性，利用已上市產(chǎn)品的數(shù)據(jù)和參考文獻(xiàn)來評價定制式產(chǎn)品的臨床性能也有一定行的局限性。因此，可考慮通過風(fēng)險分類的方式實現(xiàn)臨床評價，譬如對于風(fēng)險較低的產(chǎn)品，可考慮通過臨床前研究（體外性能測試、動物試驗等）數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、倫理委員會的風(fēng)險受益評估以及同類產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)等方面降低臨床使用風(fēng)險。對于風(fēng)險較高的產(chǎn)品，除對定制要素進行風(fēng)險評估以外，還要考慮整體風(fēng)險，可能還需要進行臨床實驗。

轉(zhuǎn)載自：中國醫(yī)療器械信息雜志網(wǎng)